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幽门螺杆菌根除治疗药物的优选和用法优化( 2014年9月 消化会议)
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资源简介

幽门螺杆菌根除治疗药物的优选和用法优化( 2014年9月 消化会议)
第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告(2012)

“铋”禁忌/Hp耐药率较低地区
选择非“铋剂”方案
三联方案:PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑
序贯疗法:PPI+阿莫西林×5天——PPI+克拉霉素+甲硝唑(替硝唑)×5天
伴同(同步)疗法:PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑×10天
2012年共识报告的新变化
疗程:推荐10-14d,放弃7d方案
突出阿莫西林地位
强调个体化治疗
建议选择作用稳定、疗效高、受CYP 2C19基因多态性影响较小的PPI,如埃索美拉唑、雷贝拉唑,可提供根除率。
Hp根除治疗中 常用抗菌药物的药动学、药效学
抗生素使用要区分药效学特点
时间依赖性(代表药物:β-内酰胺类)
浓度超过MIC(最低抑菌浓度)时间越长,疗效越佳
为了保证疗效,需要一日多次给药

浓度依赖性(代表:氟喹诺酮、氨基糖苷类)
较高浓度时,即使时间短,也能产生持续的杀菌和抑菌效果
一次使用较大剂量,不必分次给药(但重症者例外)。

阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑 在胃酸中的稳定性极好
P. O. Eraha, A. F. Goddardb, et al. 1997
根除Hp的抗菌药物的给药频次与传统给药不同
阿莫西林
唯一用于Hp的β-内酰胺药物
半衰期短(约1h)
全身感染每6-8h给药一次
合用奥美拉唑,静脉给予阿莫西林,能根除Hp(Adamek RJ, Wegener M, et al. 1994)


PPI能提高阿莫西林疗效的原因推测
高pH,提高了药物稳定性?
PPI直接杀菌作用?
其他微生物增长后对hp的抑制?
Hp在高pH值环境下的自发死亡、移位?
阿莫西林和克拉霉素口服后,不同部位药物浓度变化 Masahiko Nakamura, Robin C. Spiller, et al (2003)
试验
口服阿莫西林和克拉霉素 胃内浓度随时间变化差异大
方法(口服)
12名男性
阿莫西林 高低两剂量750mg/1000mg,bid
克拉霉素 高低两剂量400mg/500mg,bid
奥美拉唑 20mg bid
检测样本
血浆、胃窦粘膜、胃组织、胃液
口服阿莫西林, 2h后,胃液浓度很高,胃体和胃窦浓度较好, 6h后,胃液、胃窦和胃体几乎无药物
口服克拉霉素 6h胃内后降低至1/15-1/20,但仍超过MIC
阿莫西林、克拉霉素对比
服药2h
两种药物的浓度都能达标
阿莫西林的胃内浓度更高
6h后
胃排空,胃液内药物明显减少
两种药物均需要从血中通过胃壁分布至胃液
阿莫西林通过胃壁能力差,甚至无法测得
克拉霉素仍在MIC以上,代谢物也有活性
阿莫西林和克拉霉素属于繁殖期杀菌剂 只有pH6-8时才能杀灭HP吗?
PPI(奥美拉唑)能提高阿莫西林在胃内的浓度 ANDREW F. GODDARD, et al. 1996 n=24
试验
PPI(奥美拉唑)能影响抗菌药物胃内的分布
24名受试者
静脉给予
甲硝唑(400mg)
阿莫西林(750mg)
克拉霉素(500mg)
安慰剂 或 给予奥美拉唑40mg bid 静滴
测定血浆、胃液、唾液中三种抗菌药物浓度变化
三种抗生素在血、胃液、唾液Cmax变化
ANDREW F. GODDARD, et al. 1996 n=24
三种抗生素电离常数不同 pH对药物通过胃壁屏障的影响力不同 (右图——阿莫西林)
胃液中Cmax变化、Hp的MIC
陈洁,陈飞波等,2004
胃pH升高后
甲硝唑
不易透过生物屏障
但即使胃内浓度降低,仍远高于Hp的MIC
克拉霉素
受胃酸变化影响小
阿莫西林
更易透过胃壁屏障
未抑酸前,胃内峰浓度和MIC差距小
抑酸后,胃内浓度高于MIC
阿莫西林的优化使用
时间依赖性,C>MIC时间越长越好(特别是胃内浓度)
提高胃内pH值,能增加胃液中药物分布
日剂量分次给予,能提高C>MIC时间
常规全身感染:每6-8h给药一次
Hp根除:为何降低为每日给药2次(???)
延长胃内pH值升高时间,能进一步提高疗效
CYP 2C19基因多态性 对PPI代谢和疗效的影响
PPIs的使用能提高的Hp根除率
PPIs能提高Hp根除率原因
直接抑制Hp生长
胃内pH升高抑制Hp生长
提高抗菌药物的杀菌效果
阿莫西林:胃内分布增加
克拉霉素:胃内pH升高时,杀菌能力提高
PPIs口服后胃内pH>4的平均时间(h)有差异(n=34,单次口服2倍剂量)
达标率(胃内pH>4超过12h)不同
PPI在代谢酶系上的差异
第一代PPI代谢途径相似 —2C19多,3A4途径少
异构体PPI-埃索美拉唑降低对CYP2C19依赖 使总内在清除率降低
PM在不同人种的比例
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比

雷贝拉唑也受CYP2C19影响 慢、快人群峰浓度相差5-6倍
雷贝拉唑的抑酸效果受基因型影响明显
胃酸达标时间比例也同样有差异
PMs(慢)/EMs(快)人群PPIs AUC比值
PPIs在Hp根除中作用
不同治疗目的PPI,受代谢型的不同影响
用于Hp根除——怕快代谢
快代谢型PPI消除快
胃内pH无法达标
根除失败
合并氯吡格雷——怕慢代谢
慢代谢型人群相互作用强,
氯吡格雷无法活化,抗凝失败
每日给药2次,未按2C19基因型分组 不同PPI的疗效差异不明显(胃内pH)
S. Sahara et al 2013
按2C19基因型分层后
每日给药2次,未按2C19基因型分组 不同PPI的疗效差异不明显 胃内pH值(左)、达标时间百分比(右)
按基因型分层后——胃内pH值 埃索美拉唑差异最小、兰索拉唑次之
达标时间百分比 快代谢型(埃索美拉唑最好) 慢代谢型(奥美拉唑、兰索拉唑最好)
不同2C19基因型 口服埃索美拉唑 40mg qd和雷贝拉唑20mg qd 胃内pH均值比较——埃索美拉唑占优
Hunfeld, Touw, et al 2012
服药1天和第5天 pH值达标(

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